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把握方向盤(pán),開(kāi)好行車(chē)道的脂質(zhì)體藥物

點(diǎn)擊次數:214 更新時(shí)間:2024-05-28

今年一月份恒瑞醫藥自主研發(fā)的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液(商標名:越優(yōu)力)獲批上市,公開(kāi)資料顯示,這是恒瑞醫藥在現有鹽酸伊立替康注射液及其凍干粉針劑的基礎上,通過(guò)改變劑型開(kāi)發(fā)出的一種可靶向分布于瘤體的新制劑。脂質(zhì)體制劑的設計可保護伊立替康不會(huì )被早期轉化為活性代謝物SN-38,有助于伊立替康在體循環(huán)中保持更長(cháng)時(shí)間,增加藥物在腫瘤內的沉積和接觸,增強對腫瘤生長(cháng)的抑制作用。





正是由于脂質(zhì)體能夠將毒副作用大、在血液中穩定性差、降解快的藥物包裹,并將藥物濃集于病灶部位達到緩釋或靶向給藥的目的,正作為藥物載體被應用于小分子藥物、蛋白質(zhì)藥物、核酸藥物和顯像劑等。目前,全球共有14個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品獲批上市,分別是:

把握方向盤(pán),開(kāi)好行車(chē)道的脂質(zhì)體藥物

脂質(zhì)體最早由英國學(xué)者于1965年發(fā)現,是脂質(zhì)自組裝形成的雙層(單層)和/或同心多個(gè)雙層(多層)封閉中心水腔的藥物囊泡。脂質(zhì)體的結構與細胞膜極其類(lèi)似,使其具有高度的生物相容性和生物可降解性,將藥物包裹,可以提高藥物的穩定性,降低藥物的毒性,提高給藥劑量。同時(shí),脂質(zhì)體的雙親性磷脂形成的雙分子層表面,可以通過(guò)物理或者化學(xué)手段,與配體或者其他功能基團進(jìn)行結構修飾使其具有組織靶向性。另外,通過(guò)改變雙分子層表面的電荷,可用于DNA和RNA藥物的包載和遞送。

把握方向盤(pán),開(kāi)好行車(chē)道的脂質(zhì)體藥物

脂質(zhì)體的結構(來(lái)源:醫學(xué)百科)



脂質(zhì)體藥物根據結構可將其分類(lèi)為單室、多囊與多層。單室脂質(zhì)體是目前最常見(jiàn)的一種結構,只具有一個(gè)可以載藥的空腔。如鹽酸阿霉素脂質(zhì)體(Doxil),由于脂質(zhì)體外殼的存在,鹽酸阿霉素在體內的穩定性更高,藥物濃度下降較慢,從而延長(cháng)了其藥效。此外,脂質(zhì)體外殼還可以減少鹽酸阿霉素對心臟和造血系統的毒性。多囊脂質(zhì)體與多層脂質(zhì)體可以分別比喻為“石榴"和“洋蔥",即多囊脂質(zhì)體具有多個(gè)蜂巢狀排列的空腔,而多層脂質(zhì)體具有多個(gè)層累堆疊的空腔,均具有出色的緩釋效果。如最早由美國Pacira公司研制的Bupivacaine脂質(zhì)體注射液,采用多囊脂質(zhì)體藥物遞送系統,可將鎮痛效果延長(cháng)至數天。


由于脂質(zhì)體藥物的組成、結構、尺寸、表面性質(zhì)、藥物包封率、載藥量、藥物存在形式等可顯著(zhù)影響其穩定性、藥物釋放以及脂質(zhì)體-生物膜之間的相互作用,進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。因此,需對脂質(zhì)體藥物的質(zhì)量進(jìn)行深入研究和有效控制。丹納赫生命科學(xué)擁有一些列脂質(zhì)體藥物的表征方案,可對脂質(zhì)體進(jìn)行多方位的分析。


對于脂質(zhì)體藥物的形態(tài)、粒徑及其分布,常采用電鏡、激光散射法或激光掃描法測定。丹納赫生命科學(xué)旗下徠卡顯微系統的EM GP2 自動(dòng)投入冷凍儀,可對脂質(zhì)體樣本進(jìn)行冷凍透射電鏡前的載網(wǎng)冷凍處理,采用冷凍透射電鏡對脂質(zhì)體進(jìn)行觀(guān)察可以減少電子束對樣品的損傷,降低樣品的形變,獲得更真實(shí)的樣品形貌。EM GP2 的紅外線(xiàn)傳感器能夠精確控制濾紙吸附,使樣品分布均勻,結合單面平行吸附,能夠在不破壞碳膜的情況下,獲得更大面積的載網(wǎng)可用范圍。



把握方向盤(pán),開(kāi)好行車(chē)道的脂質(zhì)體藥物

徠卡顯微系統的EM GP2全自動(dòng)快速投入冷凍儀

對脂質(zhì)體藥物進(jìn)行載網(wǎng)冷凍處理
(來(lái)源:電子顯微學(xué)報2012)



包封率是脂質(zhì)體藥物具有的質(zhì)量屬性,它是指被包裹物質(zhì)(如某藥物)在脂質(zhì)體懸液中占藥物總量的百分量。丹納赫生命科學(xué)旗下貝克曼庫爾特生命科學(xué)的分析型超速離心機AUC可通過(guò)離心沉降法進(jìn)行脂質(zhì)體藥物包封率的檢測。如對阿霉素脂質(zhì)體的檢測,AUC通過(guò)對阿霉素脂質(zhì)體、游離阿霉素以及空脂質(zhì)體的不同紫外吸收波長(cháng)進(jìn)行包封率的測定和計算。AUC作為一種遵循第一性原理、使用樣品原始溶液的方法,通過(guò)檢測脂質(zhì)體藥物沉降系數分布,還可得到樣品的純度信息。


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貝克曼庫爾特生命科學(xué)的分析型超速離心機

AUC對阿霉素脂質(zhì)體的包封率檢測



正是由于脂質(zhì)體藥物的質(zhì)量屬性,它在注入血液后,會(huì )存在脂質(zhì)體包封的藥物、非包封的藥物和空脂質(zhì)體三種形式。根據2015年FDA指南草案,要批準具有持續釋放功能的新脂質(zhì)體制劑,必須考慮三個(gè)標準:脂質(zhì)體載體本身的清除率,被包封的藥物從脂質(zhì)體載體中釋放的速率以及自由藥物釋放后的清除和代謝。因此,檢測脂質(zhì)體相關(guān)藥物和游離(或非脂質(zhì)體)藥物的血漿濃度,對于脂質(zhì)體制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究和安全性評價(jià)是必要的。而且,需要一種合適且可靠的樣品制備方法,將未包封藥物與脂質(zhì)體包封藥物分開(kāi)。 


SPE法是常見(jiàn)的前處理方法,當樣品加載到SPE柱中時(shí),未封裝的藥物會(huì )保留在SPE柱上,脂質(zhì)體成分會(huì )通過(guò)并收集在洗脫液中。然后用有機溶劑洗脫柱,以收集未包封的藥物,洗脫液中的脂質(zhì)體需要進(jìn)一步處理以破壞脂質(zhì)體并釋放出藥物用于后續分析。


把握方向盤(pán),開(kāi)好行車(chē)道的脂質(zhì)體藥物

SPE法進(jìn)行脂質(zhì)體藥物前處理的典型步驟



丹納赫生命科學(xué)旗下艾杰爾-飛諾美擁有多種不同類(lèi)型的SPE柱及96孔微孔板,可用于脂質(zhì)體藥物的制劑以及生物學(xué)分析前處理。其中SPE微孔板只需要25µL的洗脫體積,比傳統96孔板節省時(shí)間,并且能夠減少熱敏感型化合物回收率損失。


把握方向盤(pán),開(kāi)好行車(chē)道的脂質(zhì)體藥物

                                                             艾杰爾-飛諾美的SPE產(chǎn)品



由于理化結構帶來(lái)的*生物相容性和可編輯性帶來(lái)的靶向給藥潛力,脂質(zhì)體遞送受到廣泛關(guān)注,并且在臨床上有進(jìn)一步的應用。但是其工藝流程、保存、安全性等方面還具有一定的挑戰,企業(yè)需要不斷創(chuàng )新,加強產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)量控制,才能在市場(chǎng)中取得競爭優(yōu)勢。




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